Во время очередного обхода больных в отделении интенсивной терапии на 20 коек, врач Джошуа Денсон (Joshua Denson) оценил состояние двоих пациентов с судорожными припадками, нескольких с легочной недостаточностью и еще нескольких, у кого в опасном состоянии были почки. За несколько дней до этого он был вынужден прервать свой обход, чтобы вместе с коллегами попытаться реанимировать молодую женщину, у которой остановилось сердце. По словам Денсона, работающего пульмонологом и реаниматологом при клинике Тулейнского университета, всех этих больных объединяет одно – COVID-19, рассказывают журналисты издания Science.
Количество подтвержденных случаев заражения COVID-19 во всем мире перевалило за 2,2 миллиона, а число умерших превысило 150 000 человек. В этих условиях лечащие врачи и специалисты по лабораторной диагностике пытаются понять, какой именно ущерб коронавирус наносит организму, когда проникает в него. Уже известно, что эпицентром следует считать легкие, однако вирус поражает самые разные органы, в том числе, сердце, кровеносные сосуды, почки, кишечник и головной мозг.
«[Болезнь] может поразить почти все в организме, причем с катастрофическими последствиями, – говорит кардиолог Харлан Крумхольц (Harlan Krumholz) из нью-хейвенского госпиталя, также работающий в Йельском университете и руководящий масштабной работой по сбору клинических данных о COVID-19. – Жестокость этого заболевания поражает и потрясает».
Если врачи поймут причины и ход болезни, они смогут помочь тем инфицированным пациентам, у которых болезнь протекает крайне тяжело и даже загадочно. Может ли замеченная недавно тенденция образования тромбов привести к усугублению легкой формы болезни, сделав ее опасной для жизни? Является ли чрезмерный иммунный ответ причиной ухудшения, предполагающий, что лечение иммуносупрессивными препаратами может помочь? Чем объяснить поразительно низкий уровень содержания кислорода в крови, отмечаемый некоторыми врачами у пациентов, которые, тем не менее, не задыхаются?
Ниже приведено краткое описание быстро расширяющихся представлений о том, как вирус атакует клетки по всему телу, особенно у 5% тяжелобольных пациентов. Несмотря на то, что каждую неделю в научных журналах и сайтах появляется более 1 000 работ о коронавирусе, четкой картины все еще нет, поскольку вирус действует так, как ни один патоген до этого. Крупные исследования со взглядом в перспективу начинаются только сейчас, и в этих условиях ученые вынуждены черпать информацию из менее масштабных исследований, а также из историй болезни и из отчетов о клинических случаях, которые зачастую публикуются с искажениями и без предварительного просмотра коллегами.
«Нам надо непредвзято думать о том, как будет развиваться это явление. Мы пока только учимся», — говорит хирург-трансплантолог Нэнси Ро (Nancy Reau), лечащая больных от COVID-19 в Медицинском центре Университета Раша, Чикаго.
Заражение
Когда инфицированный человек капельным путем передает вирус другому человеку, который его вдыхает, SARS-CoV-2 попадает в носоглотку. Он находит теплый прием в слизистой оболочке носа, о чем в черновике своей работы рассказывают ученые из Института Сенгера и других исследовательских учреждений. Они обнаружили, что находящиеся там клетки имеют множество рецепторов под названием ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2). ACE2, который обычно помогает регулировать кровяное давление, присутствует в уязвимых для инфекции тканях, потому что вирусу такой рецептор необходим для проникновения внутрь клетки. Оказавшись внутри, вирус берет под контроль клеточные механизмы, воспроизводя с их помощью многочисленные копии себя самого и проникая в новые клетки.
Инфицированный человек распространяет коронавирус в больших количествах особенно в первую неделю после заражения. В это время симптомы могут отсутствовать. Либо же у новой жертвы вируса появляется высокая температура, сухой кашель, боль в горле, он теряет обоняние и вкус, у него появляется головная боль и ломота в теле.
Если на этом начальном этапе иммунная система не победит SARS-CoV-2, вирус спускается в трахею и поражает легкие. Там он может стать источником смертельной опасности. Более тонкие и удаленные ветви респираторного легочного древа заканчиваются крошечными воздушными мешочками под названием альвеолы. У каждой легочной альвеолы есть покров из одного слоя клеток, у которых тоже имеется множество рецепторов АСЕ2.
Обычно кислород через легочные альвеолы попадает в капилляры, крошечные кровеносные сосуды, находящиеся за воздушными мешками. По ним кислород разносится по всему организму. Но поскольку иммунная система ведет войну с захватчиком, это сражение само по себе препятствует нормальному снабжению тела кислородом. Находящиеся на переднем крае белые кровяные тельца лейкоциты выделяют воспалительные молекулы хемокины, которые в свою очередь привлекают иммунные клетки к очагу воспаления, и те убивают инфицированные вирусом клетки, оставляя после себя смесь жидкости и мертвых клеток – гной.
Это основная патология пневмонии с соответствующими симптомами, такими как кашель, высокая температура и быстрое, неглубокое дыхание. Некоторые заболевшие COVID-19 выздоравливают, получив лишь незначительную помощь в виде вдыхаемого через назальные канюли кислорода.
У других же состояние ухудшается, порой совершенно неожиданно. У них возникает синдром острой дыхательной недостаточности. Содержание кислорода в крови резко падает, и таким пациентам становится все труднее дышать. Рентгеновские снимки и томография показывают, что легкие у таких больных пронизаны белыми помутнениями там, где должно быть черное пространство, то есть, воздух. Обычно таких пациентов кладут на аппарат искусственной вентиляции легких. Многие из них умирают. Вскрытие показывает, что легочные альвеолы у них заполнены жидкостью, лейкоцитами, слизью и остатками разрушенных легочных клеток.
Воздействие захватчика
Некоторые клиницисты подозревают, что причиной такого ухудшения состояния у многих тяжелобольных пациентов является катастрофическая чрезмерная реакция иммунной системы, известная как гиперцитокинемия или цитокиновая буря. Она возникает и при других вирусных инфекциях.
Цитокины это химические сигнальные молекулы, которые управляют здоровой иммунной реакцией. Но при цитокиновой буре содержание некоторых цитокинов намного превосходит необходимый уровень, и иммунные клетки начинают атаковать здоровые ткани. Кровеносные сосуды начинают протекать, кровяное давление падает, образуются тромбы, и в результате могут отказать жизненно важные органы.
Некоторые исследования показывают крови больных с COVID-19 повышенное содержание цитокинов, вызывающих воспаление.
«Заболеваемость и смертность от этой болезни видимо вызвана несоразмерной воспалительной реакцией на вирус», — говорит пульмонолог Джейми Гарфилд (Jamie Garfield), занимающийся лечением больных COVID-19 в госпитале Темпльского университета.
Но с таким мнение согласны не все.
«Похоже, многие быстро решили связать COVID-19 с этим гипервоспалительным состоянием. Но я не вижу убедительных данных, подтверждающих такую связь», – в свою очередь говорит пульмонолог и реаниматолог Джозеф Левитт (Joseph Levitt), работающий в клинике Стэнфордского университета.
Его беспокоит то, что попытки ослабить цитокиновую реакцию могут дать обратный результат. Сейчас на больных COVID-19 проводятся клинические испытания препаратов, нацеленных на определенные цитокины. Однако у Левитта есть опасения, что данные препараты могут подавить иммунную реакцию, которая нужна организму для борьбы против вируса. «Есть вполне реальная опасность, что мы допустим дополнительную репликацию вируса», – говорит он.
Между тем, другие ученые сосредотачиваются на других органах, которые, по их словам, выходят из строя быстрее. Это сердце и кровеносные сосуды.
Удар по сердцу
В итальянской Брешии 53-летняя женщина попала в реанимацию местной больницы с классическими симптомами инфаркта. На инфаркт указывала ЭКГ и высокое содержание в крови веществ, говорящих о повреждении миокарда. Дальнейшие анализы показали увеличение сердца и повреждения на нем. А левый желудочек, который обычно является главным генератором сердца, был настолько слаб, что перекачивал крови в три раза меньше нормы. Но когда врачи ввели красящее вещество в коронарные артерии, чтобы найти место закупорки, указывающее на инфаркт, они ничего не обнаружили. Провели еще один анализ, и причина стала ясна: у женщины был COVID-19.
Как вирус атакует сердце и кровеносные сосуды – пока загадка; но многие ученые и врачи в своих отчетах показывают, что такое случается часто. 25 марта в журнале JAMA Cardiology была опубликована статья, указывающая на то, что почти у 20% из 416 пациентов, лечившихся в Ухане от COVID-19, были найдены признаки повреждения миокарда. В другом исследовании говорится, что у 44% из 138 госпитализированных пациентов имело место аритмия.
Похоже, что повреждения распространяются и на кровь. Среди 184 заболевших COVID-19 в Голландии, которых положили в реанимацию, у 38% была ненормальная сворачиваемость крови, а почти у каждого третьего уже были тромбы, о чем говорится в работе, опубликованной 10 апреля в издании «Исследования тромбоза». Эти кровяные сгустки могут распадаться и оседать в легких, блокируя жизненно важные артерии. Такое состояние называют легочной эмболией, и она убивает больных COVID-19. Тромбы из артерий могут также попадать в головной мозг, вызывая инсульт. По словам специалиста по сердечно-сосудистым заболеваниям Бенхуда Бикдели (Behnood Bikdeli), работающего в Медицинском центре Колумбийского университета, у многих пациентов существенно повышается содержание D-димера, являющегося маркером тромбообразования.
«Чем больше мы изучаем этот вопрос, тем яснее становится, что тромбы в крови существенно влияют на тяжесть заболевания и смертность от COVID-19», – отмечает Бикдели.
Инфекция может также привести к сужению кровеносных сосудов. Появляются сообщения об ишемии тканей пальцев. Это результат сокращения кровотока, которое может привести к болезненному распуханию пальцев и отмиранию тканей.
Если COVID-19 поражает кровеносные сосуды, этим можно объяснить и то, почему у пациентов с поврежденными от воздействия других болезней сосудами (скажем, у диабетиков и гипертоников) выше риск заболеть тяжело. Последние данные Центра по контролю и профилактике заболеваний по госпитализированным пациентам в 14 американских штатах указывают на то, что около трети страдали хроническими легочными заболеваниями, у трети есть диабет, а у половины гипертония.
Ученые пока не могут понять, что именно вызывает поражение сердца и сосудов. Возможно, вирус непосредственно атакует сердце и кровеносные сосуды, у которых, как в носу и в альвеолах, на поверхности много рецепторов АСЕ2. А может, сосуды повреждаются из-за нехватки кислорода, вызванной хаосом в легких. Или же цитокиновая буря повреждает сердце так же, как и другие органы.
Несколько полей сражений
Сейчас все внимание в мире приковано к нехватке аппаратов искусственной вентиляции легких, которые помогают не справляющимся со своей задачей легким. Но мало кто говорит о дефиците аппаратов для диализа.
«Если эти люди не умирают от легочной недостаточности, они умирают от почечной недостаточности», – говорит невролог Дженнифер Фронтера (Jennifer Frontera) из Медицинского центра Нью-Йоркского университета, которой приходится тысячами лечить больных COVID-19. Ее центр разрабатывает протокол диализа с разными машинами, чтобы помочь большему числу пациентов.
Потребность в диализе вызвана тем, что почки, у которых большое количество рецепторов АСЕ2, являются еще одной мишенью для вируса.
Согласно предварительным данным одного исследования, 27% из 85 госпитализированных в Ухане пациентов страдали от почечной недостаточности. По другим данным, у 59% из почти 200 госпитализированных с COVID-19 пациентов в Ухане и его окрестностях в моче содержался белок и кровь. А это говорит о том, что у них были не в порядке почки. Больные COVID-19 с острой почечной недостаточностью умирали в пять раз чаще тех, у кого этой болезни не было.
“Легкие – это главное поле боя. Но часть вирусов атакует почки. Как и в реальном бою, если одновременно начинается наступление в двух местах, обороняющимся в каждом из них будет тяжелее», – говорит нейробиолог Хунбо Цзя (Hongbo Jia), работающий в Сучжоу в Институте биомедицинской техники и технологий Китайской академии наук и являющийся соавтором этого исследования.
На снимках почек умерших, сделанных с помощью электронного микроскопа, были обнаружены вирусные частицы, что говорит о прямой вирусной атаке. Аппараты ИВЛ повышают риск поражения почек, как и противовирусные препараты, включая ремдесивир, который дают в рамках эксперимента больным COVID-19. Гиперцитокинемия тоже может существенно снизить приток крови к почкам, вызывая повреждения, которые часто становятся фатальными. А ранее существовавшие заболевания типа диабета повышают риск острой почечной недостаточности.
«Есть множество людей с хроническими почечными болезнями, у которых выше риск острой почечной недостаточности», – говорит главный врач Северо-Западного центра почечных заболеваний Сьюзан Уотник (Suzanne Watnick).
Поражение мозга
Еще COVID-19 поражает головной мозг и центральную нервную систему. По словам Дженнифер Фронтеры, неврологам в ее больнице приходится обследовать 5-10% заразившихся коронавирусом. Однако она отмечает, что «это наверняка серьезная недооценка» количества тех, у кого пострадал головной мозг, особенно в связи с тем, что многие подключены к аппарату ИВЛ и принимают успокоительное.
Фронтере встречались пациенты с воспалением головного мозга энцефалитом, с судорожными припадками, а также с «симпатической бурей», как называют мозговую версию цитокиновой бури. Некоторые больные COVID-19 на короткое время теряют сознание. У некоторых случаются инсульты. Многие сообщают об утрате обоняния. Фронтера и некоторые другие специалисты полагают, что в ряде случаев инфекция подавляет рефлекс стволовой части мозга, которая ощущает кислородное голодание. Это еще одно объяснение того, почему некоторые пациенты не задыхаются, хотя у них опасно низкое содержание кислорода в крови.
Кстати, коронавирус, вызвавший в 2003 году эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома (SARS, близкий “родственник” нынешнего коронавируса), проникал в нервные клетки и иногда вызывал энцефалит. 3 апреля коллектив из Японии опубликовал данные исследования в «Международном журнале инфекционных болезней», сообщив о следах нового коронавируса в спинномозговой жидкости больного COVID-19, у которого развился менингит и энцефалит. Это также говорит о том, что вирус проникает в центральную нервную систему.
Но есть и другие факторы, наносящие ущерб головному мозгу. Например, цитокиновая буря способна вызвать отёк головного мозга, а повышенная свертываемость крови может послужить причиной инсульта. Сейчас задача одна – перейти от предположений к уверенности, потому что медики заняты спасением людей, и даже оценки неврологов по поводу причин рвотного рефлекса или транспортировки пациентов для сканирования головного мозга могут создать риск распространения вируса.
В прошлом месяце невролог из Медицинского центра Питтсбургского университета Шерри Чоу (Sherry Chou) приступила к созданию всемирного консорциума, который сегодня объединяет 50 центров. Он занимается сбором неврологических данных о пациентах, находящихся на лечении. Начальные задачи довольно просты: выявить неврологические осложнения у госпитализированных пациентов и оценить степень их выживаемости. В долгосрочной перспективе Чоу с коллегами надеется собрать данные МРТ, лабораторных анализов и прочую информацию, которая поможет лучше понять воздействие вируса на нервную систему, в том числе, на головной мозг.
Чоу предполагает о возможном пути проникновения: через нос, затем вверх и через обонятельную луковицу (что объясняет потеря обоняния), которая соединяется с головным мозгом. «В теории это звучит замечательно, — говорит она, — Но нам надо это доказать».
В основном коллеги «на словах сообщают друг другу о неврологических симптомах», добавляет Чоу. «Но я думаю, что никто сейчас не может назвать себя экспертом в этом вопросе. Я точно не могу», — подчеркивает она.
Достигая кишечника
В начале марта 71-летняя жительница Мичигана вернулась из речного круиза по Нилу с кровавым поносом, рвотой и болью в области живота. Вначале врачи подозревали, что у нее обыкновенная кишечная палочка типа сальмонеллы. Но когда у женщины появился кашель, у нее взяли мазок из носа и выяснили, что она заразилась новым коронавирусом. Анализ показал вирусную РНК, а эндоскопия – признаки поражения толстой кишки. Все это указывало на желудочно-кишечное заражение коронавирусом, о чем сообщается на вебсайте «Американского журнала гастроэнтерологии».
Этот случай лег в общую копилку доказательств, указывающих на то, что новый коронавирус, как и его родственник SARS, может заражать нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, где в большом количестве имеются рецепторы АСЕ2. Вирусная РНК была обнаружена в анализах 53% пациентов. А китайский коллектив ученых в своей работе сообщил о том, что они нашли оболочки белков вируса в материалах биопсии больных COVID-19, таких как клетки желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки.
«Я думаю, что он может реплицироваться в желудочно-кишечном тракте», — говорит вирусолог из Бейлорского медицинского колледжа Мэри Эстес (Mary Estes).
Последние данные говорят о том, что до половины пациентов, в среднем около 20%, страдают от диареи, говорит Бреннан Шпигель (Brennan Spiegel), работающий в медицинском центре «Седарс-Синай» в Лос-Анджелесе и являющийся главным редактором «Американского журнала гастроэнтерологии». По его словам, желудочно-кишечные симптомы не включены в список симптомов COVID-19, составленный этим центром, из-за чего некоторые случаи заболеваний могли остаться незамеченными.
«Если у вас только температура и понос, вас не станут проверять на COVID», — говорит Дуглас Корли (Douglas Corley) из медицинского центра «Кайзер Перманент» (Kaiser Permanente), что в Северной Калифорнии.
Кишечник не является конечным пунктом продвижения болезни по организму человека. Например, у трети госпитализированных пациентов возникает конъюнктивит (покрасневшие, слезящиеся глаза), хотя непонятно, попадает ли вирус непосредственно в глаза. Есть сообщения о том, что вирус поражает печень. Более половины больных COVID-19, госпитализированных в двух китайских центрах, имели повышенное содержание энзимов в печени, что указывает на повреждение самой печени или желчевыводящих путей. Однако ряд экспертов рассказали журналу о том, что вряд ли виной является прямое вирусное внедрение. По их мнению, причиной повреждения печени скорее могли стать лекарства или перевозбуждение иммунной системы.
Все эти рассказы о разрушительном воздействии COVID-19 на организм – не более чем черновой набросок. Пройдут году напряженных исследований, прежде чем мы сможем составить объективную картину. Пока наука торопливо занимается поисками, исследуя под микроскопом ткани и проверяя на пациентах препараты, нам остается надеяться, что создаваемые лекарства окажутся более хитроумными и сильными, чем вирус, который застопорил весь мир.
Фото Cdc Ek8oxbjnJtQ/ Unsplash-001
